La 5,10 metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR) è l’enzima metabolico coinvolto nella conversione della omocisteina a metionina attraverso il pathway di rimetilazione. Esso infatti catalizza la trasformazione del 5-10 metilentetraidrofolato in 5-metiltetraidrofolato, che è il donatore di gruppi metili necessari per la rimetilazione della omocisteina a metionina, utilizzando la vitamina B12 come cofattore.

Accanto a gravi mutazioni che riducono notevolmente l’attività enzimatica, sono stati anche identificati polimorfismi genetici (SNPs) in grado di determinare una meno grave riduzione dell’attività enzimatica della MTHFR con fenotipo clinico costituito da media ipermocisteinemia, specie in situazione di carenza alimentare di acido folico. 

Elevati livelli di omocisteina sono oggi considerati fattore di rischio cerebrovascolare (stroke), cardiovascolare (infarto del miocardio) e per trombosi venosa, forse attraverso un meccanismo che coinvolge i gruppi sulfidrilici della parete endoteliale dei vasi. 

Due comuni polimorfismi (SNPs) sono stati descritti nel gene MTHFR, entrambi risultanti in un cambio aminoacidico, C677T (Ala222Val) e A1298C (Glu429Ala). Mentre C677T riduce in maniera inequivocabile la funzione enzimatica ed è stato associato ad aumentate concentrazioni plasmatiche di omocisteina ed a un alterato metabolismo dei folati, la rilevanza funzionale in vivo della variante A1298C non è ancora ben definita. A1298C riduce in vitro la funzione enzimatica della MTHFR in grado minore rispetto alla C677T ed I soggetti che portano la variante hanno frequentemente concentrazioni sieriche normali sia di omocisteina che di folati. 

Alcuni risultati suggeriscono che i soggetti eterozigoti composti per le due mutazioni potrebbero presentare un quadro clinico e laboratoristico simile agli omozigoti C677T. 

La iperomocisteinemia è stata mostrata in donne che presentavano due o più aborti spontanei, infarti placentari e ritardo di crescita fetale. 

L’omozigosità per C677T è stata dimostrata essere un fattore di rischio (aumento di 2 a 3 volte) per i difetti del tubo neurale (DTNs), come la anencefalia e la spina bifida, e gli eterozigoti composti per C677T ed A1298C potrebbero anche essere anch’essi a rischio per DTNs.